Introducción:
Los Síndromes Lipodistróficos (SLD) son un grupo heterogéneo de enfermedades congénitas o adquiridas caracterizadas por la ausencia total de tejido adiposo en la Lipodistrofia Generalizada (LG) o parcial en la Lipodistrofia Parcial (LP).
Esta falta de tejido adiposo disminuye la producción de la hormona leptina secretada por los adipocitos [1,2,3,4,6].
La leptina es una hormona que regula la ingesta de alimentos, la homeostasis de la glucosa, la oxidación de ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina.
En los SLD, la ausencia de tejido adiposo y de leptina, favorece la aparición de Síndrome Metabólico y de las complicaciones asociadas aumentando el riesgo de mortalidad. Los SLD son enfermedades raras con una prevalencia de 3,07 casos/millón (0,23 casos/millón LG y 2,84 casos/millón LP) [1,2,3,4,6].
La LG congénita (síndrome de Berardinelli-Seip) es una enfermedad autosómica recesiva heterogénea caracterizada por una falta casi total de tejido adiposo, se manifiesta desde el nacimiento. La LG adquirida (síndrome de Lawrence) puede ser idiopática o asociada a enfermedades autoinmunes [1,2,3,4,5,6].
La LG lleva a una enfermedad metabólica multisistémica con insulino resistencia, diabetes, hipertrigliceridemia, desarrollo de acantosis nigricans, hepatomegalia, esteatosis no alcohólica (que puede evolucionar a cirrosis hepática y eventual necesidad de trasplante de órgano) y pancreatitis aguda [1,2,3,4,5,6,7]. A nivel renal produce proteinuria de presentación en una etapa temprana de la enfermedad, se puede manifestar como síndrome nefrótico y evoluciona a enfermedad renal crónica (a lo que se acompaña hipertensión arterial) en todos los casos principalmente en la LG Congénita. A nivel histológico se observa engrosamiento de la membrana basal, esclerosis focal y segmentaria y presencia de vacuolas lipídicas [7]. A nivel cardiovascular se manifiesta como cardiomiopatía, enfermedad coronaria, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca, eventualmente puede necesitar un trasplante de órgano [2,3,5,6]. A su vez, presentan disfunción como pubertad precoz, menarca precoz, síndrome de ovario poliquístico. Los cambios físicos relacionados a LG pueden presentar trastornos psiquiátricos [3,4,5].
La expectativa de vida de los pacientes con LG descripta en la literatura es entre los 62 - 64 años de vida [5,8].
Sin embargo, en un estudio realizado por Gomes Lima et cols. en Brasil en el año 2018 se observo en la LG que la edad media de muerte es los 27 +/- 12.4 años, los potenciales años de vida perdidos son 35.6 +/- 16.6 años, los pacientes que presentaban como causa de muerte enfermedad hepática o infecciosa perdieron en general mas años de vida, 39.2 años versus 35.6 años [8]. Las principales causas de muerte en este estudio fueron: Infecciosa, enfermedad hepática, pancreatitis aguda, enfermedad renal y enfermedad cardiovascular [8]. Dentro de otras causas de muerte se observo fibrosis pulmonar, complicaciones crónicas de diabetes [8].
El paciente en referencia presenta una mutación en el gen BSCL 2 con correlación fenotípica de la patología y las alteraciones metabólicas que esta acarrea. Diagnóstico LG congénita tipo 2 (BSCL 2). Esta es una forma de lipodistrofia que se presenta con mayor agresividad ya que es la forma predominante con presentación de cardiomiopatía hipertrófica causante de alta morbilidad evolucionando a insuficiencia cardiaca y mortalidad precoz, en la tercera década de la vida. [13,14]
Agencias Reguladoras:
La única droga para el tratamiento específico de LG es la leptina recombinante humana (metreleptina, Myalept®) se encuentra aprobado por la Federal Drug Agency (FDA, Estados Unidos) y European Medicines Agency (EMA, Union Europea) [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].
Para adecuarlo a nuestro contexto como país, en el transcurso del año 2023 fue aprobada por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) en el Brasil para el uso como tratamiento específico en LG [15].
Según la FDA en su Medical Review, los pacientes con LG logran los mejores resultados realizando el tratamiento con metreleptina, incluyendo mejorías a largo plazo y sustanciales en los valores de Hb1ac y triglicéridos, los cuales generalmente están acompañados de la discontinuación o disminución de terapias anti hiperglucémicas y para disminuir terapias hipolipemiantes. [16]
El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido en su evaluación de tecnología sanitaria recomienda desde el año 2021 el uso de metreleptina para el tratamiento específico de LG [17].
El uso de metreleptina se convirtió en el standard of care para la LG [4].
Eficacia Clínica:
A nivel metabólico Mosbah et cols demostraron el efecto de la metreleptina en 28 pacientes con LG con una media de tratamiento de 31.7 meses (IQR 14-76 meses), observándose un descenso de la Hb1ac (de 8.4% a 6.8 %, p<0,0001) y de los niveles de triglicéridos plasmáticos de 3.3 mmol/l (nivel basal) a 2.5 mmol/l (p<0,0001). [18]
A su vez Araujo Vilar et cols publicaron la experiencia española con metreleptina en pacientes con SLD. En este estudio se reportaron 8 pacientes con LG con una media de duración de tratamiento de 3 años (0.9-5 años), observándose una fuerte baja en los valores de triglicéridos (76% promedio) y los niveles de Hb1ac (de 10.4% a 7.1%; p<0.05), así como una franca mejoría (65%) en los valores de las enzimas hepáticas, demostrando una marcada efectividad del uso de metreleptina en tratamientos prolongados. [19] Para reforzar la evidencia científica, Rodríguez et cols realizaron un metaanálisis sobre el uso de metreleptina en pacientes con SLD. Incluyeron 12 estudios con 226 pacientes con SLD. Obtuvieron como resultados un descenso de la glucemia en ayuno [0.75 SMD units (rango 0.36-1.13), p = 0.0001], HbA1c [0.49 (0.17-0.81), p = 0.003], colesterol total [0.62 (0.21-1.02), p = 0.003] y GOT [0.41 (0.10-0.73) p =0.01], confirmando el impacto del uso de la metreleptina en los parámetros metabólicos y hepáticos en pacientes con SLD. [20]
Un estudio reporto el impacto de la metreleptina a nivel hepático en pacientes con SLD. En dicho estudio se realizó una biopsia hepática previo al inicio de tratamiento con metreleptina y posterior a 2 años de tratamiento (duración de tratamiento media: 25.8 meses +/- 3.7 meses), se obtuvo como resultado un 44.2% (p< 0, 0001) de reducción del score de esteatosis hepática no alcohólica utilizado, además de una mejoría significativa de las enzimas hepáticas. [21]
A su vez en el año 2021 Lightbourne et cols realizaron el seguimiento de 24 pacientes con LG y compromiso hepático (fibrosis hepática con score NAS 3-4). En una media de tratamiento con metreleptina de 7.8 años +/- 2.9 años, los pacientes con fibrosis en etapa 3 lograron una regresión de la fibrosis. Cabe destacar que dicha regresión de la fibrosis no es factible con el tratamiento standard de insulino resistencia y diabetes. [22]
A nivel renal, el uso (2 años) de metreleptina prolongado en 63 pacientes con LG redujo los niveles de albuminuria en un 83% y de proteinuria en un 56%. [23]
En relación al uso de metreleptina en pacientes con LG sobre la sobrevida y la calidad de vida de estos. En el año 2021 se publicaron dos estudios realizados por Cook et cols en el cual se demostró la mejoría en la sobrevida (65%; HR: 0.34, p<0.029) y la calidad de vida de pacientes con LG tratados con metreleptina [11,12]. En dicho estudio, se demostró un descenso de la prevalencia de hiperfagia (de 82% a 11%) y de la tasa de pancreatitis (31% a 2%). Asimismo, se redujo la incapacidad de trabajar/ir a la escuela de (57% a 12%) y la presencia de una imagen corporal dañada de (82% a 29%) [12]. (Ver Anexo 1).
A su vez se valoro la mejora de calidad de vida medida en Qalys, donde 0 representa la utilidad del estado “muerte” y 1 la utilidad del estado “perfecta salud”. Se observo en los pacientes con LG tratados con metreleptina una mejoría de la calidad de vida de 0.313 Qalys (valores pretratamiento de 0.466 Qalys a valores realizando el tratamiento de 0.779 Qalys). Se observa una mejoría de la calidad de vida del 59% entre el estadio de LG no tratada y “perfecta salud”. [12] (Ver Anexo 2).
Se observa que el uso de metreleptina se asocia a mejor sobrevida, mejoría clínica significativa y mejoría en la calidad de vida global, también demostrado en el estudio de Martin et cols en el año 2022 donde se entrevista a 21 pacientes con SLD, donde refieren una reducción significativa del apetito posterior al uso de metreleptina. [10,11,12,24].
El tratamiento con metreleptina puede mejorar los síntomas psiquiátricos, como lo demostraron Branco Vieira et cols en el año 2022 evaluando 10 pacientes con lipodistrofia y síntomas depresivos. Posterior al tratamiento con metreleptina (al menos 3 meses), se observó una mejoría significativa de los scores de depresión (BDI, Beck´s Depression Inventory) [25].
En el estudio realizado en el año 2024 por la Dra. Rebecca Brown reporto que el
comienzo temprano del tratamiento con metreleptina previo a la aparición de
complicaciones metabólicas severas presenta un mejor resultado a largo plazo con
mejoras en el control de la diabetes, proteinuria e hipertrigliceridemia. A su vez el
comienzo de tratamiento con metreleptina en forma temprana evita la progresión de
las lesiones hepáticas evitando la cirrosis hepática. [27]
Conclusión:
La LG congénita es una enfermedad poco frecuente con mucha morbilidad asociada de muy difícil manejo. Estas complicaciones incluyen hiperfagia, insulino resistencia, diabetes (de muy difícil manejo metabólico), hipertrigliceridemias (de muy difícil manejo metabólico que pueden evolucionar a pancreatitis agudas), esteatohepatitis hepática con su progresión a fibrosis y posibilidad de trasplante hepático. Compromiso renal caracterizado como proteinuria con progresión a falla renal terminal y posibilidad de trasplante renal. Compromiso cardiaco como miocardiopatía hipertrofia, arritmias, enfermedad cardiovascular precoz, etc. Todas estas complicaciones de la enfermedad llevan a una disminución de la sobrevida en mas de 35 años. Se ha demostrado en múltiples estudios con distinto grado de evidencia el efecto de la metreleptina en estos pacientes con buena tolerancia al largo plazo y escasos efectos adversos. Mejoran la sobrevida, la calidad de vida, el manejo metabólico, previene la enfermedad hepática y renal terminal. Todas acciones que el tratamiento metabólico para diabetes e insulino resistencia no puede realizar.
Es el tratamiento de elección para pacientes con esta patología, determinado por la FDA, EMA, NICE y ANVISA.
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Anexo 1.
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Anexo 2.
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