Astratto
Il ruolo di ROS e RNS è un dibattito di lunga data nel cancro. Aumentare la concentrazione di ROS raggiungendo la soglia tossica può essere una strategia efficace per la riduzione della vitalità delle cellule tumorali. D'altra parte, le cellule tumorali, mantenendo la concentrazione di ROS intracellulari a un livello intermedio chiamato "lieve stress ossidativo", promuovono l'attivazione della segnalazione che favorisce la progressione del tumore aumentando la vitalità cellulare e il fenotipo tumorale pericoloso. Molti trattamenti chemioterapici inducono la morte cellulare aumentando la concentrazione di ROS intracellulari. La stimolazione persistente del farmaco porta le cellule tumorali a simulare un processo chiamato ormesi mediante il quale le cellule tumorali mostrano una risposta bifasica all'esposizione ai farmaci utilizzati. Dopo una prima forte risposta a una bassa dose di agente chemioterapico, le cellule tumorali iniziano a diminuire la risposta anche se sono state utilizzate dosi elevate di farmaci. In questo quadro,I β 3-adrenorecettori ( β 3-AR) si adattano a un ruolo antiossidante emergente nel cancro. I β 3-AR sono coinvolti nella proliferazione del tumore, nell'angiogenesi, nelle metastasi e nella tolleranza immunitaria. La sua inibizione, da parte dell'antagonista selettivo β 3-ARs (SR59230A), porta le cellule tumorali ad aumentare la concentrazione di ROS inducendo così la morte cellulare e a diminuire i livelli di NO inibendo così l'angiogenesi. In questa recensione, riportiamo una panoramica sulla biologia dell'ossigeno reattivo nelle cellule tumorali concentrandosi sui β 3-AR come nuovi attori nel percorso antiossidante.

1. Specie reattive dell'azoto dell'ossigeno
Le specie reattive o i radicali liberi includono le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto collettivamente e sono chiamate specie reattive dell'ossigeno azoto (RONS).

Il metabolismo dell'ossigeno genera molecole altamente reattive chiamate specie reattive dell'ossigeno (ROS). La produzione di ROS si traduce in un normale metabolismo cellulare. Il radicale libero è definito come una molecola con elettroni spaiati nel guscio esterno come l'anione superossido ( · O 2 - ) o i radicali idrossilici ( · OH) e non radicali come il perossido di idrogeno (H 2 O 2 ) [ 1 ]. Le specie reattive dell'azoto (RNS) sono la sottoclasse di RONS che contengono composti azotati come l'ossido nitrico ( · NO), il perossinitrito ( · ONOO) e il biossido di azoto (NO 2 ) [ 2 ].

1.1. Specie reattive dell'ossigeno
I ROS intracellulari sono generati principalmente nei mitocondri attraverso l'attivazione di reazioni redox catalizzate da enzimi specializzati della catena di trasporto degli elettroni (ETC) dove piccole quantità di ossigeno sono univalenti e ridotte in radicali liberi [ 3 , 4 ], per produrre energia cellulare (adenosina trifosfato o ATP) [ 5 ] (Figura 1 ). La riduzione della nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e della flavina adenina dinucleotide (FADH2), che funzionano come trasportatori di elettroni, trasferisce l'elettrone attraverso l'ETC. Successivamente, durante la fosforilazione ossidativa, la citocromo c ossidasi (COX o complesso IV) funge da accettore finale di questi elettroni e catalizza la riduzione tetravalente dell'ossigeno molecolare (O 2 ) in acqua (H2 O) [ 6 ]. Durante questo processo, c'è un accoppiamento non completamente efficiente tra respirazione e fosforilazione che porta a perdite di protoni ed elettroni. L'ubisemichinone, un componente del complesso I nei mitocondri, rappresenta il sito principale della perdita di elettroni che porta alla generazione di anioni superossido.

Astratto
È stato scoperto che la segnalazione β-adrenergica regola molteplici processi cellulari che contribuiscono all'inizio e alla progressione del cancro, tra cui infiammazione, angiogenesi, apoptosi / anoikis, motilità cellulare e traffico, attivazione di virus associati al tumore, riparazione del danno al DNA, risposta immunitaria cellulare e transizione epiteliale-mesenchimale. In diversi modelli sperimentali di cancro, l'attivazione del sistema nervoso simpatico promuove la metastasi di tumori epiteliali solidi e la diffusione di neoplasie ematopoietiche tramite l'attivazione mediata dai recettori β-adrenergici delle vie di segnalazione PKA ed EPAC. All'interno del microambiente tumorale, i recettori β-adrenergici sulle cellule tumorali e stromali sono attivati ​​dalle catecolamine delle fibre nervose simpatiche locali (norepinefrina) e dal sangue circolante (epinefrina). I macrofagi associati al tumore stanno emergendo come obiettivi chiave della regolazione β-adrenergica in diversi contesti tumorali. La regolazione del sistema nervoso simpatico della biologia delle cellule tumorali e del microambiente tumorale ha chiarito le basi molecolari per le relazioni a lungo sospette tra stress e progressione del cancro e ora suggerisce un obiettivo altamente sfruttato per l'intervento terapeutico. Studi epidemiologici hanno collegato l'uso di beta-bloccanti a tassi ridotti di progressione per diversi tumori solidi e studi farmacologici e biomarcatori pre-clinici stanno ora gettando le basi per la traduzione del beta-blocco come nuovo adiuvante alle strategie terapeutiche esistenti in oncologia clinica . La regolazione del sistema nervoso simpatico della biologia delle cellule tumorali e del microambiente tumorale ha chiarito le basi molecolari per le relazioni a lungo sospette tra stress e progressione del cancro e ora suggerisce un obiettivo altamente sfruttato per l'intervento terapeutico. Studi epidemiologici hanno collegato l'uso di beta-bloccanti a tassi ridotti di progressione per diversi tumori solidi e studi farmacologici e biomarcatori pre-clinici stanno ora gettando le basi per la traduzione del beta-blocco come nuovo adiuvante alle strategie terapeutiche esistenti in oncologia clinica . La regolazione del sistema nervoso simpatico della biologia delle cellule tumorali e del microambiente tumorale ha chiarito le basi molecolari per le relazioni a lungo sospette tra stress e progressione del cancro e ora suggerisce un obiettivo altamente sfruttato per l'intervento terapeutico. Studi epidemiologici hanno collegato l'uso di beta-bloccanti a tassi ridotti di progressione per diversi tumori solidi e studi farmacologici e biomarcatori pre-clinici stanno ora gettando le basi per la traduzione del beta-blocco come nuovo adiuvante alle strategie terapeutiche esistenti in oncologia clinica .
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sfondo
La via di segnalazione β-adrenergica (Figura 1) media le risposte allo stress di lotta o fuga indotte dal sistema nervoso simpatico (SNS) ( 1 , 2 ). SNS fibre neurali innervano quasi tutti gli organi principali del corpo e può rilasciare concentrazioni micro-molari del noradrenalina catecolamine neurotrasmettitore (NE) nei tessuti target in risposta alle fisiologiche, psicologiche e minacce ambientali omeostasi ( 1 - 3 ). Attivazione acuta SNS eleva anche i livelli di catecolamine nel sangue circolante attraverso il rilascio di adrenalina (E) da cellule cromaffini del midollo surrenale e NE ricaduta da giunzioni neuromuscolari vascolari ( 1 - 3). Le risposte acute allo stress possono elevare i livelli di NE ed E di> 10 volte in pochi secondi, ma anche i livelli basali fluttuano tonicamente nel tempo in risposta alle condizioni organismiche e ambientali ( 1 - 3 ). Oltre al controllo del sistema nervoso centrale (SNC) del deflusso neurale SNS generale, i processi regolatori locali influenzano anche l'attività delle fibre nervose SNS e il rilascio e la degradazione delle catecolamine. Di conseguenza, le concentrazioni di NE ed E possono differire sostanzialmente nei tessuti solidi rispetto al sangue, così come tra diversi ambienti tissutali nello stesso momento ( 1 - 3 ).

 

 

Figura 1
La via di segnalazione β-adrenergica nel cancroLe risposte allo stress di lotta o fuga del sistema nervoso simpatico (SNS) forniscono epinefrina (E) e norepinefrina (NE) nel microambiente tumorale tramite sangue circolante e rilascio di NE dalle fibre nervose simpatiche locali. Entrambe le catecolamine si legano ai recettori β-adrenergici, determinando l'attivazione dell'adenil ciclasi mediata da Gα e la successiva conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3′-5 ′ adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Il flusso transitorio di cAMP interacellulare attiva due principali sistemi effettori biochimici. (1) cAMP attiva la protein chinasi A (PKA) per fosforilare più proteine ​​bersaglio inclusi i fattori di trascrizione delle famiglie CREB / ATF e GATA, nonché la chinasi del recettore β-adrenergico (BARK). Il reclutamento di BARK di β-arrestin inibisce la segnalazione del recettore β-adrenergico e attiva la chinasi Src, con conseguente attivazione di fattori di trascrizione come STAT3 e chinasi a valle come la chinasi di adesione focale (FAK). L'attivazione di FAK modula il traffico cellulare e la motilità tramite dinamiche citoscheletriche, così come la resistenza cellulare all'apoptosi (p. Es., Anoikis). L'attivazione dipendente da PKA del membro della famiglia Bcl-2 BAD può anche rendere le cellule tumorali resistenti all'apoptosi indotta dalla chemioterapia. (2) Nella seconda via effettrice principale, l'attivazione di cAMP della proteina di scambio attivata da Adenylyl Cyclase (EPAC) porta all'attivazione mediata da Rap1A della via di segnalazione della chinasi B-Raf / MAP e agli effetti a valle su diversi processi cellulari, inclusa la trascrizione genica mediata dai fattori di trascrizione della famiglia AP-1 e Ets. Il modello generale delle risposte trascrizionali indotte dalla segnalazione β-adrenergica include l'espressione sovraregolata dei geni associati alle metastasi coinvolti nell'infiammazione, nell'angiogenesi, nell'invasione dei tessuti e nella transizione epiteliale-mesenchimale e nell'espressione sotto-regolata di geni che facilitano le risposte immunitarie antitumorali . Oltre agli effetti diretti sulle cellule tumorali portatrici di recettori β, l'attivazione del SNS modula anche la biologia del cancro regolando la generazione del midollo osseo e il reclutamento del tumore e l'attivazione trascrizionale di monociti / macrofagi recettori β, nonché la crescita e la differenziazione cellule endoteliali vascolari e periciti. Gli effetti β-adrenergici sulle cellule stromali nel microambiente tumorale generalmente si sinergizzano con gli effetti diretti sulle cellule tumorali nel promuovere la sopravvivenza, la crescita e la diffusione metastatica del cancro.
Gli effetti biologici di NE ed E sono mediati da famiglie di recettori α 1 -, α 2 - e β-adrenergici che mostrano schemi distinti di distribuzione tissutale e segnale attraverso distinti percorsi biochimici ( 3 , 4 ). I tre sottotipi di recettore β-adrenergico, β 1 , β 2 e β 3, sono presenti in molti siti di crescita tumorale e metastasi come cervello, polmoni, fegato, reni, ghiandole surrenali, mammella, ovaio, prostata, tessuti linfoidi, midollo osseo e sistema vascolare. La segnalazione β-adrenergica regola l'attività biologica di diversi tipi di cellule rilevanti per il cancro tra cui cellule epiteliali, miociti vascolari e periciti, adipociti, fibroblasti, cellule neurali / gliali e la maggior parte delle cellule immunitarie linfoidi e mieloidi ( 3 , 4 ). La legatura dei recettori β con NE ed E attiva la proteina legante il nucleotide guanina Gαs per stimolare la sintesi dell'adenil ciclasi dell'adenosina monofosfato ciclico 3′-5 ′ (cAMP). Il flusso di cAMP transitorio risultante può regolare una vasta gamma di processi cellulari tramite due principali sistemi effettori a valle (Figura 1).

Un effettore cAMP coinvolge l'attivazione della protein chinasi A (PKA), che successivamente fosforila residui di serina o treonina su proteine ​​bersaglio che portano motivi amminoacidici ricettivi PKA (p. Es., RRX- [S / T] -Y, dove R = arginina, S = serina, T = treonina, X = qualsiasi amminoacido, Y = amminoacido idrofobico). La PKA regola un'ampia varietà di processi cellulari che vanno dal metabolismo generale e dalla crescita a processi specifici delle cellule come differenziazione, morfologia, motilità, secrezione, neurotrasmissione e trascrizione genica. Gli effetti dell'espressione genica sono mediati dalla fosforilazione indotta da PKA di fattori di trascrizione come la famiglia CREB / ATF (fattore di risposta dell'elemento di risposta cAMP), che coinvolge collettivamente circa il 20% dei geni umani ( 5 , 6). Le alterazioni trascrizionali indotte da PKA spesso promuovono la differenziazione cellulare a scapito della proliferazione e coordinano le risposte dell'intero trascrittoma allo stress o alla perturbazione omeostatica ( 5 ). La PKA attiva anche la chinasi del recettore β-adrenergico (BARK), che successivamente induce la β-arrestina a desensibilizzare transitoriamente l'ulteriore segnalazione del recettore β e ad attivare la via Src / Ras / MAPK ( 7 ). Un lavoro recente mostra anche che PKA può attivare direttamente Src (A. Sood, dati non pubblicati).

Un secondo importante effettore di cAMP coinvolge la proteina di scambio nucleotidica guanina attivata da Adenylyl Cyclase (EPAC) ( 8). L'EPAC attiva la guanina trifosfatasi Rap1A simile a Ras, che a sua volta stimola gli effettori a valle B-Raf, MEK1 / 2 e ERK1 / 2. Oltre ai ben noti effetti della via della chinasi MAP sulla crescita e proliferazione cellulare, la segnalazione EPAC rappresenta molti effetti indotti da cAMP sulla morfologia cellulare, motilità e dinamica della secrezione. Gli effetti di EPAC possono essere distinti da quelli di PKA attraverso agonisti farmacologici e manipolazioni molecolari (p. Es., SiRNA target-specifico). Sebbene si verifichino alcune sovrapposizioni, le influenze β-adrenergiche su infiammazione, angiogenesi e invasione sembrano essere mediate prevalentemente dall'induzione della PKA di geni che codificano citochine e fattori di crescita, mentre l'EPAC induce effetti complementari ma distinti sulla morfologia cellulare e sulla motilità.

Regolazione β-adrenergica della biologia dei tumori
Gli studi sull'influenza β-adrenergica sulla biologia del tumore sono stati motivati ​​da osservazioni epidemiologiche che associavano circostanze di vita stressanti con una progressione accelerata di tumori incidenti ( 9 , 10 ) e studi che collegavano l'uso di antagonisti β-adrenergici ("β-bloccanti") con una ridotta progressione della malattia ( 11 - 15 ). Studi epidemiologici trovano le relazioni più coerenti tra condizioni di stress e progressione di tumori già incidenti, e relativamente pochi dati suggeriscono che lo stress influenzi l'incidenza iniziale del cancro ( 9 , 10). I modelli di laboratorio in vivo trovano anche gli effetti più consistenti dello stress imposto sperimentalmente su modelli di xenotrapianto e tumore singenico (cioè, tumori già iniziati) ( 16 , 17 ), mentre gli effetti sull'incidenza spontanea o sulla crescita del tumore primario sono meno comuni (ma si verificano occasionalmente ( 18 - 21 )). Nei modelli murini di carcinoma della mammella ( 22 ) e della prostata ( 16 , 17 ), nonché di melanoma maligno ( 23 , 24 ) e leucemia ( 25 , 26), è stato scoperto che gli antagonisti β-adrenergici bloccano il potenziamento della progressione / metastasi del tumore indotto dallo stress senza influenzare la crescita del tumore primario in vivo o la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. È stato anche riscontrato che gli agonisti β-adrenergici accelerano la progressione del tumore in vivo e le metastasi in assenza di stress ( 16 , 17 , 22 , 27 ).

È stato scoperto che diversi processi cellulari e molecolari mediano le influenze β-adrenergiche sulla progressione del tumore (Figura 1), Compreso il reclutamento di macrofagi nel tumore primario ( 22 ), aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-8 da parte di cellule tumorali ( 28 - 30 ) e le cellule immunitarie ( 29 ), aumenti VEGF-mediata angiogenesi ( 27 , 31 , 32 ), aumento correlato alle metalloproteinasi della matrice nell'invasione dei tessuti ( 31 , 33 , 34 ), mobilizzazione e motilità delle cellule tumorali ( 17 , 35 , 36 ), resistenza mediata da FAK all'anoikis / apoptosi ( 37 ), Cattiva resistenza all'apoptosi indotta dalla chemioterapia (16 , 38 ). È stato anche scoperto che i β-antagonisti da soli o in combinazione con agenti antinfiammatori non steroidei (FANS) inibiscono le metastasi indotte dalla chirurgia in modelli animali ( 24 , 39 , 40 ). Alcune prove suggeriscono che la segnalazione β-adrenergica può anche inibire la riparazione del DNA mediata da p53 ( 41 ), sopprimere i linfociti T citotossici e le risposte delle cellule NK ( 26 ), inibire l'espressione degli interferoni di tipo I ( 22 , 42 ), sovraregolare la via di segnalazione Her2 ( 43 , 44 ), stimolano la segnalazione dell'acido aracadonico ( 45 ), attivano l'espressione genica da parte di virus che promuovono il tumore (9 , 46 ) e sovraregolare il fattore di trascrizione SNAI2 che regola la transizione epiteliale-mesenchimale (S. Cole, S. Lutgendorf e A. Sood, dati non pubblicati). Ciascuna di queste dinamiche può contribuire alla progressione del tumore indotta da SNS in vivo, ma non è stato ancora confermato che lo faccia negli studi di mediazione con inibitori diretti. Tuttavia, è chiaro che l'attivazione del SNS può regolare un'ampia gamma di percorsi molecolari correlati al cancro sia attraverso la regolazione diretta delle cellule tumorali portatrici di recettori β sia la regolazione di altre cellule portatrici di recettori β presenti nel microambiente tumorale come macrofagi e cellule vascolari.

Il SNS può potenzialmente regolare la segnalazione β-adrenergica del tumore sia tramite NE / E circolante che tramite rilascio locale di NE dalle fibre nervose SNS. Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che la dinamica successiva gioca un ruolo dominante. Le analisi dei livelli di catecolamine nei carcinomi ovarici umani documentano livelli di NE sostanzialmente più elevati nel tessuto tumorale rispetto al sangue e non trovano E rilevabile nel tessuto tumorale (come ci si aspetterebbe se il sangue fosse la fonte primaria di catecolamine tumorali) ( 47 , 48 ). I livelli di NE intra-tumorale sono anche correlati con i fattori di rischio psicosociali del paziente e con i profili di espressione genica del tumore, ma i livelli ematici di NE / E non lo sono ( 47 , 48). Entrambe le osservazioni suggeriscono un ruolo primario per NE derivato dalle fibre nervose locali nel guidare gli effetti β-adrenergici sulla biologia del tumore. Le analisi istologiche delle fibre catecolaminergiche all'interno dei carcinomi mammari e ovarici umani mostrano un'estesa innervazione perivascolare e occasionali radiazioni di fibre nervose nel parenchima tumorale ( 29 ) (E. Sloan, dati non pubblicati). Questo modello di innervazione SNS è simile a quello osservato in altri tessuti solidi (p. Es., Linfonodi ( 49 )) e fornisce una fonte di NE per regolare direttamente i recettori β-adrenergici sia sulle cellule tumorali che sulle cellule stromali (in particolare i macrofagi associati al tumore ( 22)). È interessante notare che i dati dall'impostazione dei linfonodi hanno dimostrato che lo stress cronico può aumentare la densità delle fibre nervose SNS all'interno del tessuto parenchimale ( 49 ). I macrofagi attivati ​​possono anche sintetizzare le catecolamine ( 50 ), ma nessuna prova ha ancora dimostrato che ciò avvenga nei tumori. Un percorso aggiuntivo per cui l'attività SNS può regolare biologia cancro sia nel microambiente tumore primario e sistemicamente a siti bersaglio metastatici coinvolge regolazione β-adrenergico di mielopoiesi ( 51 - 55 ) ei suoi effetti sui monociti / traffico macrofagi e l'espressione genica ( 22 , 52 , 55). Ciò implica che alcune influenze β-adrenergiche sulla biologia del tumore possono avere origine al di fuori del tumore, tramite l'innervazione SNS dell'ambiente ematopoietico del midollo osseo o il "condizionamento" delle catecolamine dei monociti che vengono reclutati nel microambiente tumorale ( 22 ). Tali dinamiche complicherebbero il targeting di interventi terapeutici basati sull'espressione del β-recettore del tessuto tumorale, ma implicano anche che la terapia adiuvante con β-antagonisti possa sopprimere il supporto sistemico alla progressione del tumore.
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Progressi clinico-traslazionali
Poiché la segnalazione β-adrenergica modula la progressione del tumore attraverso molteplici percorsi molecolari a valle, i β-antagonisti possono fornire una strategia terapeutica adiuvante altamente sfruttata con impatti pleiotropici sul tumore primario, sul suo microambiente circostante e sui siti target metastatici. Il fascino biologico di questo concetto è accresciuto dalla diffusa disponibilità di β antagonisti sicuri, economici e ben compresi ( 4 ). Tuttavia, è necessario risolvere diversi problemi per stabilire il potenziale traslazionale dei beta-bloccanti come terapia adiuvante per il cancro.

La necessità più urgente riguarda la valutazione diretta dell'efficacia clinica dei β antagonisti negli studi randomizzati di Fase II. Contrastanti risultati degli studi attualmente disponibili non randomizzati osservazione ( 11 - 15 , 56) confusione correlata al tempo e al modello di pratica delle tendenze di sopravvivenza al cancro con le tendenze di utilizzo dei beta-bloccanti (in particolare per i beta-antagonisti non selettivi che hanno maggiori probabilità di essere efficaci come descritto di seguito). Studi controllati randomizzati forniscono l'unico modo certo per superare tali pregiudizi e valutare definitivamente gli effetti protettivi dei β-antagonisti sulla progressione clinica del cancro. La disponibilità di dati preclinici e di β-antagonisti approvati, sicuri e poco costosi con una farmacologia ben compresa e effetti collaterali minimi fornisce un profilo rischio / beneficio favorevole per gli studi di prova di concetto iniziali di Fase II in oncologia clinica. Studi controllati randomizzati forniscono l'unico modo certo per superare tali pregiudizi e valutare definitivamente gli effetti protettivi dei β-antagonisti sulla progressione clinica del cancro. La disponibilità di dati preclinici e di β-antagonisti approvati, sicuri e poco costosi con una farmacologia ben compresa e effetti collaterali minimi fornisce un profilo rischio / beneficio favorevole per gli studi di prova di concetto iniziali di Fase II in oncologia clinica. Studi controllati randomizzati forniscono l'unico modo certo per superare tali pregiudizi e valutare definitivamente gli effetti protettivi dei β-antagonisti sulla progressione clinica del cancro. La disponibilità di dati preclinici e di β-antagonisti approvati, sicuri e poco costosi con una farmacologia ben compresa e effetti collaterali minimi fornisce un profilo rischio / beneficio favorevole per gli studi di prova di concetto iniziali di Fase II in oncologia clinica.

L'inizio della sperimentazione clinica richiederà la selezione delle impostazioni ottimali della malattia e dei regimi di trattamento per valutare l'impatto clinico. Sia i modelli preclinici di laboratorio che gli studi farmaco-epidemiologici sull'uomo suggeriscono che i β-antagonisti sono probabilmente più efficaci nell'inibire la diffusione micro-metastatica dei tumori allo stadio iniziale, rispetto alla chemioprevenzione di nuovi tumori o alla riduzione del carico tumorale avanzato. In quanto tale, ha senso mirare a tipi di tumore come il cancro al seno o alla prostata che vengono rilevati di routine nella fase iniziale, metastatizzano tramite meccanismi infiammatori e circolatori già collegati alla segnalazione β-adrenergica e sono sufficientemente prevalenti per fornire un rilevamento ad alta potenza del gruppo differenze tra i bassi tassi di progressione / recidiva caratteristici della malattia in stadio iniziale. Nel contesto del cancro al seno,13 ). Le sperimentazioni iniziali dovrebbero anche mirare a contesti patologici come il carcinoma ovarico e il melanoma maligno per i quali esistono già ampi dati preclinici o farmaco-epidemiologici e suggeriscono un potenziale terapeutico significativo.

È inoltre necessario definire i regimi β-antagonisti ottimali, compreso l'agente specifico, il momento in cui inizia il trattamento e la durata del trattamento. La dissezione farmacologica di modelli preclinici di cancro dell'ovaio, della mammella e della prostata ha rilevato che gli effetti del SNS sono mediati prevalentemente dai recettori β 2 o β 3 adrenergici ( 16 , 19 , 27 , 55 ). Non selettivi beta-antagonisti come propranololo e Nadolol sono stati molto attivi in questi sistemi modello, ma più comunemente prescritta β 1agenti selettivi come l'atenololo generalmente non sono riusciti a inibire gli effetti del SNS sulla progressione del tumore. Sono stati osservati effetti simili nelle analisi farmaco-epidemiologica di cancro al seno, con non selettivi beta-antagonisti mostrano analoghe ( 13 ) o maggiori effetti protettivi di beta 1 agenti -selettivo ( 12). Alla luce di queste osservazioni, l'uso di antagonisti non selettivi come il propranololo fornirebbe la più ampia leva biologica e minimizzerebbe il rischio di perdere un bersaglio β-recettore attivo. I recettori adrenergici del SNC sembrano svolgere un ruolo in alcuni effetti protettivi dei β-antagonisti, suggerendo che gli agenti penetranti sul SNC come il propranololo possono essere preferiti rispetto agli agenti che non attraversano la barriera ematoencefalica come Nadolol. Dati sperimentali che mostrano che l'inibizione β-antagonista delle metastasi indotte dalla chirurgia ( 24 , 39 , 40) suggeriscono l'inizio prima dell'intervento chirurgico (cioè, neo-adiuvante) e forse in combinazione con un FANS. La durata del β-blocco necessaria per ridurre i tassi di progressione / recidiva del tumore non è stata determinata, ma il β-blocco a lungo termine è stato abitualmente utilizzato in cardiologia e sembrerebbe fornire un punto di partenza appropriato in oncologia.

Il trattamento con β-bloccanti potrebbe essere potenzialmente mirato sulla base delle caratteristiche del tumore come l'espressione dei β-recettori ( 57 ) o dei loro geni bersaglio a valle ( 48 ), o sulla base delle caratteristiche del paziente come i livelli di stress o ansia ( 9 , 58 , 59). Tuttavia, attualmente non ci sono prove che qualsiasi caratteristica a livello di paziente o di tumore influenzi l'efficacia dei beta-bloccanti in oncologia clinica. Pertanto, gli RCT iniziali dovrebbero indirizzare le impostazioni generali della malattia in cui è probabile che il β-blocco sia più efficace (come descritto sopra) e raccogliere ulteriori dati specifici del paziente e del tumore per supportare le analisi dei responder che identificano i biomarcatori predittivi dell'efficacia del trattamento. Ci sono diversi motivi per cui l'espressione del β-recettore tumorale potrebbe non fornire un biomarcatore predittivo accurato, incluso il fatto che l'espressione del recettore non valuta la quantità di ligando SNS NE / E che influisce sul recettore e potenziali effetti adrenergici in siti extra-tumorali come tessuti bersaglio metastatici o la generazione ematopoietica del midollo osseo di macrofagi e linfociti successivamente infiltrati (22 , 60 ).

Sebbene una varietà di parametri traslazionali debba ancora essere ottimizzata, un crescente corpo di dati pre-clinici e farmaco-epidemiologici suggerisce che gli antagonisti β-adrenergici hanno una notevole promessa per inibire gli effetti pleiotropici dell'attivazione dei SNS sulla progressione del tumore e sulle metastasi. Nei prossimi anni, possiamo aspettarci ulteriori dati che ampliano la gamma di tipi di tumore esaminati, identificando ulteriori meccanismi di effetti β-adrenergici sulla progressione del tumore e RCT iniziali che valutano l'efficacia del β-blocco come terapia adiuvante in oncologia clinica.